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Nuovi farmaci anti-Parkinson: speranze per la riduzione delle discinesie e la neuroprotezione

ricercaAtti del 33° Convegno AIP

La levodopa e gli altri farmaci per la malattia di Parkinson

La Dr.ssa Canesi ha ricordato come la levodopa, che nell'organismo viene trasformato in dopamina, ha rivoluzionato la vita dei pazienti affetti da malattia di Parkinson, rivelandosi un farmaco “salvavita”. Successivamente sono stati introdotti altri farmaci sintomatici, molto importanti per il trattamento della malattia di Parkinson: essi prolungano l’effetto della levodopa (inibitori delle MAO quali selegilina e rasagilina e delle COMT quali entacapone e tolcapone) oppure stimolano i recettori dopaminergici (i dopamino agonisti quali pramipexolo, ropinirolo e rotigotina). I farmaci più recenti, come i dopamino agonisti in monosomministrazione od in cerotto, sono più pratici da usare, migliorano l'aderenza alla terapia prescritta, ma si tratta sempre di farmaci sintomatici che vuol dire farmaci in grado di controllare i sintomi della malattia, non guariscono o rallentano la malattia. La ricerca di nuove molecole per il trattamento della malattia di Parkinson nei prossimi mesi ed anni ci riserva delle grandi speranze.

Tanto tempo e tanto denaro per sviluppare un farmaco

Il Prof. Stocchi ha fatto presente come vengono sviluppati i farmaci nuovi. Innanzitutto composti sintetizzati chimicamente vengono testati negli animali per selezionare quelli sicuri, con una buona tollerabilità ed evidenza di efficacia nei modelli animali della malattia da trattare. Successivamente si passa alla ricerca nell'uomo, che è suddivisa in 4 fasi:

- Fase 1: studi nel volontario sano per verificare che il farmaco sia ben tollerato nella specie umana

- Fase 2: piccoli studi nei pazienti per verificare che sia ben tollerato anche nei pazienti e per scegliere la dose corretta (dose minima e massima da usare in terapia)

- Fase 3: ampi studi (1000-2000 pazienti in tutto). Le autorità che approvano l’immissione in commercio dei farmaci nuovi pretendono almeno due studi per ogni fase della malattia di Parkinson e che la durata del trattamento sia di almeno 6 mesi

- Fase 4: dopo la commercializzazione, esplorazione di uso in condizioni particolari o indicazioni nuove

Complessivamente, tutto questo non può avvenire in meno di 6-7 anni ed il trattamento di 1000-2000 pazienti impegna molte risorse, ha un costo elevato.Bisogna poi tenere presente che meno di 1 molecola sintetizzata su 100 arriva ad essere messa in commercio, gli investimenti su tutte le molecole che vengono scartate sono tutti perduti.

È da ricordare che vengono condotti tipi di studi diversi:

- Lo studio pilota in pochi pazienti (20-60 paz), che prova a vedere se una idea è valida

- Lo studio di futilità, che verifica se l’aggiunta di un farmaco ha qualche effetto per esplorarne le potenzialità

- Lo studio in doppio cieco controllato, in cui il gruppo di pazienti trattati con il farmaco da testare viene confrontato con un altro gruppo trattato con un placebo (sostanza inerte) oppure un altro farmaco attivo in condizioni tali che né il paziente, né il ricercatore sanno chi è trattato con che cosa. Questo è il tipo di studio che dà informazioni attendibili riguardo alla efficacia del farmaco da testare Esempio di questo tipo di studio: studio con 5 gruppi, di cui uno trattato con il placebo, uno con un farmaco attivo già in commercio, tre gruppi con il farmaco da testare, ciascuno dei tre ad una dose diversa.

Nessuna prova certa che esistono farmaci che rallentano la progressione della malattia

Attualmente sono disponibili solo i dati dello studio ADAGIO, che suggeriscono che l’inibitore delle MAO-B rasagilina rallenta la progressione della malattia. Nonostante l’effetto sia modesto ed è difficile valutarne l’impatto dal punto di vista clinico è la prima volta che in uno studio rigoroso viene dimostrato che è possibile cambiare il decorso della malattia di Parkinson. Sono in corso altri studi con varie molecole, tra cui si annoverano il coenzima Q10, la creatina, la nicotina, l’isradipina (un calcio antagonista usato come anti-ipertensivo), un antidiabetico ed anti-infiammatori.

Lista dei farmaci sintomatici nuovi

Safinamide un inibitore delle MAO-B ( come selegilina e rasagilina) che è anche un modulatore dei canali del calcio che ha dimostrato di avere la capacità di controllare le discinesie (movimenti involontari) e di migliorare le funzioni cognitive (mentali). Attualmente è alla fine della fase III e si prevede che possa essere messo in commercio nel 2012-13.

Preladenant un antagonista selettivo dei recettori per l’adenosina A2A, che funziona bilanciando i circuiti dei gangli basali, che sono ipereccitati nella malattia di Parkinson. Vi sono dati che suggeriscono che possa essere in grado di modificare il decorso della malattia. Attualmente sta per partire lo studio di fase III e si prevede che possa essere messo in commercio nel 2014.

IPX066 un particolare preparato di levodopa che per la prima volta ha una durata d’azione veramente lunga per cui può essere somministrato solo 2-4 volte al giorno. I pazienti nelle fase iniziale della malattia potranno addirittura assumerlo una volta al giorno. E’ in corso uno studio di confronto con Stalevo (l’associazione fissa di levodopa + carbidopa + entacapone), in cui Stalevo viene somministrato sei volte al giorno e IPX066 tre volte al giorno. Si prevede che il preparato verrà messo in commercio nel 2013.

AFQ056 un antagonista del glutammato che migliora le discinesie senza interferire con la funzione motoria, per cui è da aggiungere alla terapia anti-Parkinson in atto. Attualmente è alla fine della fase II. Uno studio di fase III dovrebbe iniziare a metà del 2011.

Pardoprunox è un agonista parziale dei recettori della dopamina D2 e D3. Migliora le discinesie e riduce il tempo in OFF (quando la levodopa non funziona). Purtroppo non è tollerato bene da quasi la metà dei pazienti (40%), che soffrono di nausea e blocchi che determinano la sospensione del trattamento. Ora viene portato avanti come farmaco orfano (per pazienti con patologie rare) solo per il sottogruppo di pazienti che lo tollera bene.

Acadia un antipsicotico atipico che si può somministrare a pazienti parkinsoniani con problemi mentali perché, contrariamente agli antipsicotici tradizionali, non interferisce con la funzione motoria. Attualmente è in fase III

Terapia innovativa: la terapia genica

I ricercatori hanno messo a punto un metodo per sfruttare virus resi innocui tramite la rimozione della maggior parte del loro corredo genetico per inserire nei neuroni del putamen, uno dei gangli basali del cervello, il gene della neuturina, un fattore di crescita protettivo. È previsto l'inizio di uno studio di fase III nel 2011.