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Sperimentazioni con cellule staminali mesenchimali autologhe nel Parkinson e parkinsonismi. A che punto siamo

pezzoli2.jpgIntervista al Prof Gianni Pezzoli, Direttore del Centro Parkinson ICP a Milano e Presidente AIP e della Fondazione Grigioni per il morbo di Parkinson

JH:  Ho chiesto di intervistarla perché ricercatori coreani hanno appena pubblicato un lavoro in cui hanno ottenuto risultati positivi in pazienti affetti da MSA con le cellule staminali mesenchimali autologhe (MSC). Mi può spiegare esattamente che cosa sono?

GP:  Sono cellule che si trovano nel midollo osseo e che sono multipotenti ovvero possono trasformarsi in altri tipi di cellule, tra cui i neuroni. Inoltre, producono fattori di crescita che possono essere utilizzate da altre cellule in difficoltà. Si pensa che costituiscano un meccanismo di riparazione naturale del corpo perché in modelli animali è stato dimostrato che quando vi è una piccola lesione, per es. un piccolo ictus nel cervello, vengono immessi nel sangue e vanno ad accumularsi nella sede della lesione. Sono facili da raccogliere da un piccolo campione bioptico del midollo osseo (si fa un piccola puntura in corrispondenza dell’anca) e da coltivare in laboratorio. Inoltre, essendo del paziente stesso non danno adito a problemi etici e non creano problemi di rigetto.

JH:  Allora nelle malattie neurodegenerative MSC potrebbero funzionare sia prendendo il posto dei neuroni che sono venuti a mancare, sia aiutando quelli rimasti, ma ammalati ed in difficoltà

GP:  In realtà, noi riteniamo che sia molto più probabile che intervengano con i fattori di crescita, perché anche se si trasformassero in neuroni, non sarebbero in grado di riformare i circuiti nervosi andati perduti.

JH:  Mi ricordi anche che cosa è la malattia MSA

GP:  MSA sta per Multiple System Atrophy ovvero atrofia multisistemica.  Si tratta di un parkinsonismo, una malattia neurodegenerativa che somiglia alla malattia di Parkinson perché i malati presentano molti sintomi parkinsoniani, ma che in realtà è dovuta ad una patologia neurodegenerativa molto più estesa (ecco perché viene chiamata Multisistemica – interessamento di molti sistemi), che coinvolge, per esempio, anche il sistema nervoso autonomo che regola la pressione, la sudorazione e la frequenza cardiaca. È una patologia più grave della malattia di Parkinson che peggiora molto più in fretta. I ricercatori hanno trattato questi malati, perché così era più facile rendersi conto se la terapia rallentava la progressione della malattia oppure no.

JH:  Gli autori concludono proprio questo ovvero che la terapia a base di MSC permette di rallentare la progressione della malattia. Ma siamo sicuri che è proprio così?

GP:  Bisogna valutare questa affermazione con cautela. Tuttavia, al contrario degli studi precedenti, questo studio è stato condotto in maniera ineccepibile da punto di vista scientifico. Innanzitutto, i pazienti trattati con MSC sono stati confrontati con pazienti simili che venivano trattati con un placebo (infusione di acqua senza le cellule; il flacone era opportunamente ricoperto in modo che non si potesse vedere che la soluzione era limpida e non torbida come quella con MSC) in condizioni di doppia cecità ovvero  non solo i pazienti, ma anche i medici che dovevano valutare l’andamento dei pazienti non erano a conoscenza di chi era trattato con che cosa, in modo da rimuovere l’effetto inconscio di eventuali convincimenti personali.  Inoltre, i pazienti sono stati valutati non solo clinicamente tramite i punteggi UMSARS, che dipendono anche dalla valutazione personale del medico, ma anche tramite neuroimmagini che forniscono dati più obiettivi. Infine, i pazienti non erano moltissimi (33 in tutto), ma il numero era comunque sufficiente in base a considerazioni statistiche ed i risultati non evidenziano una tendenza, ma un dimezzamento del peggioramento di importanza clinica. In conclusione, i dati sono di buona qualità e convincenti. Naturalmente, la scienza si basa sulla riproducibilità del dato, per cui è importante che questi dati vengano confermati anche da altri centri

JH:  Ci sono altri studi in corso con MSC nel Parkinson e/o nei parkinsonismi?

GP:  Sono a conoscenza di uno studio in corso presso un ospedale militare cinese in pazienti affetti da malattia di Parkinson. E poi ci sarebbe il nostro studio in un altro parkinsonismo, la Paralisi Supranucleare Progressiva (PSP).

JH:  Perché parla al condizionale?

GP:  Perché noi abbiamo impostato lo studio e raggiunto un accordo con la Cell Factory (Fabbrica delle Cellule) ben due anni fa, ma non siamo ancora riusciti ad avviarla.  Trattandosi di una sperimentazione con le cellule staminali abbiamo dovuto chiedere l'autorizzazione all’Istituto Superiore di Sanità. Abbiamo avuto un incontro preliminare e ci hanno chiesto di dimostrare che MSC utilizzabili fossero presenti nel midollo osseo dei pazienti affetti da PSP. Abbiamo prelevato campioni di midollo osseo di tre pazienti ed abbiamo dimostrato non solo che le MSC c’erano, ma anche che era possibile indurle a proliferare in laboratorio ed a produrre il fattore di crescita BDNF. Ci hanno anche chiesto se vi era il rischio che le MSC, che non sono piccole, potessero formare grumi nel catetere con rischio di formazione di emboli. Abbiamo eseguito prove in laboratorio che hanno escluso questa possibilità. A questo punto abbiamo chiesto una autorizzazione formale, convinti che ci avrebbero dato l'autorizzazione. Invece ci hanno chiesto prove nell'animale che le MSC nell’encefalo non proliferino dando luogo a crescita tumorale. Studi di questo tipo richiedono mesi per la loro esecuzione. In ogni modo, il mese scorso abbiamo completato anche questi studi con successo: i ratti a cui sono state impiantate MSC di origine umana nella parte striata del cervello hanno presentato una crescita normale e l’autopsia non ha documentato alcuna proliferazione anormale.  

JH:  Allora adesso dovrebbero dare l’autorizzazione. Mi sembra di capire che fossero preoccupati per la sicurezza. Vi era motivo di esserlo?

GP:  Chiaramente è una terapia innovativa e bisogna procedere con cautela. Quando abbiamo presentato la domanda vi erano studi in aperto che documentavano la comparsa di piccole lesioni ischemiche dopo la somministrazione della terapia in alcuni pazienti, come è avvenuto anche in quest'ultimo studio, in cui addirittura un paziente ha presentato sintomi neurologici (contratture muscolari) per due giorni. Tuttavia, nel caso specifico PSP è una malattia neurodegenerativa che purtroppo porta al decesso in pochi anni (mediamente 8) e per la quale non vi è alcuna terapia curativa, per cui personalmente ritengo che il rischio sia giustificato.

JH:  Oltre ad essere il direttore del Centro Parkinson ICP a Milano Lei è anche il Presidente dell'Associazione Italiana Parkinsoniani. Che cosa dicono i pazienti?

GP:   I pazienti non vedono l'ora di sottoporsi alla terapia. Facciamo enormi sforzi per convincerli a non fare viaggi della speranza in paesi come la Cina, dove gli standard sanitari a cui siamo abituati non sono garantiti. In particolare, i tre pazienti sottoposti a prelievo di midollo osseo sono rimasti molto delusi. Il nostro protocollo di studio prevede, oltre alla valutazione dell'andamento di punteggi relativi alla gravità della malattia ed all’acquisizione di neuroimmagini, anche una sofisticata analisi computerizzata del cammino per la valutazione della funzione motoria. Per questo motivo possono essere reclutati solo pazienti in grado di stare in piedi e camminare un piccolo tratto. Ormai sono passati due anni e questi pazienti sono prevedibilmente peggiorati; sono in sedia a rotelle e quindi non rispettano più i criteri di inclusione. A questo punto, avendo già raccolto le loro MSC,  volevamo trattarli come “casi compassionevoli” fuori protocollo. Purtroppo il comitato etico ha ritenuto che, non essendo già disponibili dati clinici sulla efficacia e sicurezza della terapia a base di MSC, e non essendoci nemmeno l'autorizzazione alla sperimentazione da parte dell'Istituto Superiore di Sanità, non fosse possibile dare una autorizzazione neanche per questo.

JH:  Adesso questi dati ci sono. Professore, grazie per il tempo che mi dedicato. Le auguro che possa ottenere rapidamente l'autorizzazione alla sperimentazione e che confermi i risultati incoraggianti dei coreani.