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La Fabbrica di Cellule Staminali

dott.ssa GiordanoIntervista alla Dott.ssa Rosaria Giordano - medico responsabile (Direttore Tecnico) della Cell Factory della Fondazione IRCCS Cà Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, ossia del primo laboratorio ospedaliero pubblico italiano autorizzato dall'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) alla produzione di prodotti medicinali costituiti da cellule staminali.

JH: Dottoressa Giordano, Lei è responsabile per la “Cell Factory” (tradotto in italiano Fabbrica di Cellule) presso il Policlinico di Milano. Mi spiega che cosa è e che cosa fa?

RG: La Cell Factory è una realtà molto giovane, in cui lavorano ad oggi oltre a me altre 13 persone, tra biologi e biotecnologi, tutte dedicate allo studio delle cellule staminali ed alle loro applicazioni cliniche. L'attività del nostro laboratorio di ricerca è dedicata prevalentemente allo studio delle cellule staminali umane adulte, delle loro potenzialità e delle loro capacità differenziative. Siamo in grado di isolare cellule staminali da diversi tessuti inclusi il sangue placentare, il cordone ombelicale, il liquido amniotico, il tessuto adiposo e molti altri. La nostra visione è prevalentemente rivolta alle future applicazioni cliniche.

JH:  Dice che è una realtà molto giovane. Allora esiste da pochi anni?

RG;  La Cell Factory nasce nel 1998 come una costola della Milano Cord Blood Bank. Una dei fondatori di questa che è una delle più grandi banche di sangue placentare in Europa, è la dottoressa Lorenza Lazzari che ora dirige l'attività di ricerca. Le attività partono quindi con la raccolta, la caratterizzazione e la criopreservazione del sangue placentare fino a passare alla sua manipolazione per espanderne i progenitori più staminali in vitro. Agli inizi del 2000 si comincia a parlare di "plasticità" delle cellule staminali ossia della loro capacità di dare origine a tessuti anche diversi da quelli di origine (ad esempio, cellule staminali del midollo osseo che danno origine a neuroni) e anche la Cell Factory inizia quello che ad oggi è il suo principale filone di ricerca, le cellule staminali mesenchimali, e stabilisce importanti collaborazioni nazionali ed internazionali che permettono di ampliare gli orizzonti scientifici del gruppo. Le cellule prodotte dalla Cell Factory cominciano così ad essere impiegate in diversi modelli animali di danno tissutale inclusi il danno renale e il danno polmonare e nascono così le prime idee di protocolli clinici “multidisciplinari”.
La Cell Factory GMP dedicata alla produzione di prodotti per terapia cellulare da impiegarsi in protocolli clinici sperimentali è stata fondata nel 2000, grazie ad una generosa donazione del Dr. Franco Calori, alla cui memoria la Cell Factory è dedicata. Dall'avvio della sua attività nel 2004 ad oggi la Cell Factory GMP ha supportato protocolli clinici in neurologia, reumatologia, cardiologia ed ematologia, in malattie come la sclerodermia, l'infarto acuto del miocardio, l'insufficienza epatica terminale e le malattie del sangue. Il 5 Luglio 2007, prima tra le strutture pubbliche in Italia, la Cell Factory GMP ha ottenuto l'autorizzazione alla produzione di prodotti medicinali per terapia cellulare da parte dell'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), proponendosi, in questo modo, come struttura idonea a livello europeo alla fornitura di questi nuovi e promettenti "farmaci".

JH:  Vediamo se ho capito. Le conoscenze sulle cellule staminali sono un campo che progredisce velocemente. Inizialmente avete cominciato come banca delle cellule staminali del cordone ombelicale, ma poi il vostro lavoro si è evoluto ed oggi siete specializzati nell'isolare cellule staminali adulte da campioni prelevati di vari tessuti biologici, nel coltivarle e nel prepararle in modo da mettere a punto prodotti per terapia cellulare, quasi fossero delle medicine – con la grande differenza che invece di essere a base di sostanze sintetiche sono a base di cellule naturali prodotti dal corpo del paziente. E' corretto?

RG:  Sì, la sostanza è questa. Ecco perché avevamo bisogno di una autorizzazione alla produzione in GMP da parte di AIFA.

JH:  Dottoressa, non la seguo. Che cosa vuole dire GMP?

RG:  Sta per “Good Manufacturing Practice” ovvero la Buona Pratica di Fabbricazione - un insieme di regole che assicura la fabbricazione di un prodotto di buona qualità. Per ottenere questa certificazione il nostro laboratorio è sottoposto periodicamente ad accurate ispezioni da parte di AIFA.

JH:  E veniamo a quello che ha ispirato questa intervista, ovvero la sperimentazione con le staminali nella PSP. Mi spiega come sono le cellule staminali che preparate e perché avete deciso di scegliere proprio questo tipo di cellule?

Presso la Cell Factory abbiamo studiato in maniera molto approfondita le cellule staminali generate dai pazienti affetti da Paralisi Supranucleare Progressiva (PSP). Fino ad oggi a nostra conoscenza sono stati effettuati tre studi nei parkinsonismi, trattando i pazienti con vari tipi di cellule staminali, ma in nessuno di questi studi le cellule erano state caratterizzate, prima di essere utilizzate nei pazienti, per capire se la loro funzione era mantenuta e per escludere che le cellule stesse potessero essere in qualche modo incapaci di riparare i tessuti. Noi ci siamo concentrati su un tipo particolare di cellule staminali, le cellule mesenchimali che hanno la caratteristica di poter non solo dar origine a diversi tessuti ma anche di influenzare positivamente la rigenerazione tissutale tramite la secrezione di vari fattori trofici. Per la prima volta abbiamo condotto uno studio che ha dimostrato innanzitutto che anche dai pazienti affetti da PSP è possibile ottenere cellule staminali mesenchimali funzionali e che queste cellule hanno un elevato profilo di sicurezza perché hanno caratteristiche normali sia dal punto di vista strutturale (fenotipo) che dal punto di vista genetico (genotipo). Ma la cosa più sorprendente è che queste cellule, se messe in coltura con cellule neuronali danneggiate (in modo da mimare ciò che accade nel cervello dei pazienti affetti da PSP) sono in grado di bloccare i fenomeni degenerativi tramite la secrezione di fattori neurotrofici (fattori di crescita) come il BDNF ed il GDNF.

JH:  Allora è stata la Cell Factory a fornire le prove a sostegno del  meccanismo d'azione della  terapia a  base di cellule staminali mesenchimali nella PSP. Immagino che questo sia servito per ottenere l’autorizzazione da parte dell'Istituto Superiore di Sanità.  

RG:  Sì, è vero. Quando sono andata all'Istituto a discutere hanno chiesto questo studio ed i risultati sono stati fondamentali per il conseguimento della autorizzazione.

JH:  Quindi Lei si occupa non solo di dirigere la Cell Factory, ma tiene anche i contatti con l'Istituto Superiore di Sanità. Mi può spiegare meglio il Suo ruolo nella sperimentazione sulle cellule staminali nella PSP sponsorizzata dalla Fondazione Grigioni?

RG:  Sono il principal investigator (=ricercatore principale) della sperimentazione clinica e tra i miei compiti ci sono:
1)    curare i rapporti con il comitato etico e con l'Istituto Superiore di Sanità che hanno autorizzato lo studio e che dovranno ricevere periodicamente aggiornamenti sullo stesso;
2)    coordinare lo studio e fare in modo che tutte le complesse operazioni, dal reclutamento del paziente e dall'assegnazione al tipo di trattamento alla sua valutazione clinica nel tempo, vengano effettuato secondo quanto previsto;
3)    supervisionare la produzione delle cellule staminali da parte della Cell Factory, dal prelievo del midollo al paziente, alla coltura per 3 o 4 settimane all'interno del nostro laboratorio, all'effettuazione dei controlli di qualità, fino alla preparazione delle cellule per la re infusione;
4)    raccogliere i dati clinici, laboratoristici e di neuroimaging durante il follow-up dei pazienti effettuati da tutti i centri coinvolti nello studio;
5)     studiare in vitro la capacità delle cellule prodotte di supportare la riparazione dei tessuti neuronali coinvolti nella malattia.

JH:  Assegnazione del trattamento?! Allora è Lei la depositaria del sapere! E' Lei che sa chi è stato assegnato a ricevere le cellule staminali subito e chi invece è stato assegnato alla somministrazione dopo 6 mesi!

RG:  Attenzione, durante la fase pilota tutti i pazienti riceveranno le cellule staminali.  
Nel corso dello studio, terminata la fase pilota in cui 5 pazienti verranno trattati con cellule staminali mesenchimali per stabilire se il trattamento è sicuro, potremo procedere alla fase successiva. In questa fase dovremo dimostrare anche l'efficacia del trattamento e quindi per essere sicuri che gli eventuali effetti benefici non siano “casuali” e legati al cosiddetto “effetto placebo” i pazienti saranno assegnati casualmente (“randomizzati”) ad uno dei seguenti due gruppi:
-    Terapia a base di staminali immediata
-    Terapia a base di staminali posticipata di 6 mesi.
Né i pazienti, né i medici che li valuteranno nel tempo sapranno a quale “braccio” il paziente è stato assegnato (“doppio cieco”) e quindi potremmo essere sicuri che le valutazioni non saranno influenzate da altri fattori se non dalla reale efficacia del trattamento.
La lista di randomizzazione sarà generata e custodita dal centro coordinatore e quindi dalla Cell Factory.

JH:  Ed arriviamo ad una domanda importante. Da quanto ho capito, il vostro centro ha già esperienza con le cellule staminali mesenchimali in altre aree terapeutiche. Quale è stata la vostra esperienza? Hanno funzionato? 

La Cell Factory sta attualmente coordinando diversi protocolli clinici che impiegano cellule staminali mesenchimali in diversi contesti. Oltre alla PSP, abbiamo già impiegato queste cellule in pazienti affetti da insufficienza renale e a breve partiranno due protocolli clinici con cellule mesenchimali prodotte a partire da una sorgente molto innovativa, il sangue di cordone ombelicale, che presenta notevoli vantaggi rispetto alle altre sorgenti perché proviene da un neonato e quindi è maggiormente immaturo, meno immuno-reattivo e più potenziale. Questi due protocolli clinici sono rivolti rispettivamente al trattamento della malattia polmonare cronica del neonato (BPD) e di una malattia del rene molto grave, la glomerulosclerosi focale progressiva. La BPD colpisce i neonati prematuri ed è legata alla immaturità di sviluppo dei loro polmoni. Questi neonati non sono in grado di respirare senza assistenza e spesso hanno gravi complicanze sistemiche, soprattutto neurologiche. Si tratta di una malattia che ha grossi costi, sia in termini di mortalità a breve ed a lungo termine, sia in termini di complicanze che esitano in disabilità permanente. Non ci sono alternative terapeutiche valide per questa condizione, se non terapie di supporto. La Cell Factory, in collaborazione con un gruppo canadese, ha dimostrato che le cellule mesenchimali staminali da sangue di cordone ombelicale sono in grado di riparare il danno polmonare in un modello animale murino di questa malattia e i risultati sono stati di recente pubblicati su una prestigiosa rivista internazionale. La glomerulo sclerosi focale progressiva è invece una malattia la cui causa è per larga parte ancora sconosciuta ma che colpisce il sistema di filtrazione all'interno del nostro rene. Sono colpiti bambini che spesso diventano adolescenti e giovani adulti che necessitano di trapianto di rene, Purtroppo però nella maggior parte dei casi anche dopo il trapianto di rene la malattia si ripresenta ed a questo punto il medico non ha più nessuna possibilità terapeutica. Anche nei modelli animali di malattie renali, la Cell Factory ha dimostrato la capacità delle cellule mesenchimali di agire come “riparatori” del danno e da questi risultati promettenti è nata l’idea di trattare i pazienti.

JH:  Ho capito. Queste procedure sono davvero molto recenti e quindi le esperienze sono promettenti, ma non ci sono ancora risultati conclusivi. Infine, una considerazione. Immagino che le procedure di un laboratorio “fabbrica”, oltretutto certificato, abbiano dei costi notevoli e so che ci sono stati tagli nei fondi per la ricerca. Come vi comportate?

RG:  Tutta la Cell Factory lavora sodo per procurarsi fondi di ricerca, anche dalla comunità europea, ma in questo momento economico così sfavorevole i fondi scarseggiano e se non avessimo il supporto di Fondazioni benefiche ed Associazioni di volontariato, sarebbe molto difficile realizzare i protocolli clinici. Non riusciamo neanche ad immaginare cosa vorrebbe dire interrompere la nostra attività per mancanza di fondi e le conseguenze che questo potrebbe avere sulla possibilità di curare con metodi innovativi malattie, come la PSP che attualmente non hanno altre possibilità di cura. In fondo è solo il desiderio di dare nuove possibilità di cura il motore che spinge tutti i giovani che lavorano in Cell Factory.

JH:  Dottoressa Giordano, grazie per il tempo che mi dedicato e grazie a tutto il team di ricerca per la dedizione e l'impegno. Mi auguro che le donazioni continuino affinchè possiate continuare il vostro lavoro negli anni futuri.