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La malattia di Parkinson è dovuta all'invecchiamento precoce di cellule nervose a causa della carenza di fattori di crescita?

I fattori di crescita tornano alla ribalta dopo la scoperta di un nuovo gene.
Intervista al Prof. Pezzoli, Direttore del Centro Parkinson ICP dopo la Conferenza Stampa del 10 aprile 2008

 

L'ipotesi che i fattori di crescita siano coinvolti nella malattia di Parkinson è vecchia. È vero?

Confermo. L'ipotesi che la malattia di Parkinson sia dovuta alla carenza di fattori di crescita risale a 20 anni fa.

I fattori di crescita sono polipeptidi che regolano la moltiplicazione e la maturazione delle cellule, nonché la loro sopravvivenza nell'organismo, per cui è possibile che le cellule nervose dopaminergiche degenerino nei pazienti affetti da malattia di Parkinson perché non sono adeguatamente sostenute dai fattori di crescita.

Dopo diversi studi nell'animale che avevano fornito risultati incoraggianti, è stata iniziata una sperimentazione in cui il fattore di crescita nervoso derivato dalla linea cellulare gliale (GDNF) veniva infuso direttamente nel cervello di pazienti parkinsoniani tramite un catetere. Sono stati documentati miglioramenti clinici importanti (riduzione della gravità della sintomatologia pari al 40% circa dopo un anno di trattamento), ma complicazioni dovuti alla presenza del catetere hanno indotto i ricercatori a sospendere lo studio; i benefici ottenuti sono regrediti da 9 a 12 mesi dopo la interruzione del trattamento.

Questo filone di ricerca, pur avendo dimostrato che i fattori di crescita sono efficaci, si è arrestato a causa dei problemi legati alla via di somministrazione.

Ho anche sentito che ha svolto ricerche anche Lei sul ruolo dei fattori di crescita nella malattia di Parkinson. Mi racconti che cosa aveva fatto.


Io avevo contribuito a sostenere l'ipotesi tramite dati sperimentali nell'animale. All'inizio degli anni 90 avevo ottenuto assieme ai colleghi dati incoraggianti nel ratto con parkinsonismo indotto sperimentalmente. La somministrazione del fattore di crescita epidermico per un mese ha determinato un aumento significativo del numero di neuroni dopaminergici ed un recupero motorio che si è mantenuto nel tempo.

 

Il Dr Goldwurm ha detto che è necessario che ulteriori studi confermino la scoperta. In qualità di neurologo i dati la convincono oppure no?

I dati mi convincono perché sono coerenti con i risultati di altre ricerche.

Nell'ultimo decennio numerose ricerche hanno dimostrato che il fattore di crescita IGF1 riveste un ruolo importante nello sviluppo del sistema nervoso. È stato documentato che esso promuove sia la proliferazione che la differenziazione delle cellule nervose e che esplica anche un ruolo importante per la loro sopravvivenza, prevenendo la loro morte per apoptosi (un processo cellulare che regola la sopravvivenza delle cellule in quanto porta alla morte in un momento "programmato" in anticipo). A livello molecolare i fattori di crescita costituiscono l'equivalente dell'attracco per le navi nel porto. Se manca l'attracco le navi non possono fermarsi nel porto e depositare il loro carico indispensabile per la sopravvivenza della cellula.

Per quanto riguarda l'insulina in particolare, è stato documentato che essa è coinvolta nel mantenimento delle cellule nervose, nella neurogenesi, nella regolazione dei neurotrasmettitori e nelle funzioni cognitive. I risultati di uno studio preliminare, in cui 25 pazienti con malattia di Alzheimer sono stati trattati con insulina intranasale per 3 settimane, sono incoraggianti.

Alcuni anni fa genetisti si sono chiesti perché nella malattia di Parkinson degenerano solo i neuroni nella sostanza nera e non quelli situati accanto, nel tegmento mediale e ventrale. Per rispondere al quesito hanno provato a misurare l'espressione di molti geni nei due gruppi di neuroni; hanno trovato 42 geni maggiormente espressi dai neuroni nella sostanza nera, tra cui 5 geni relativi a fattori di crescita:

3 relativi al fattore di crescita per i fibroblasti,

uno relativo al fattore di crescita dell'epiderma

ed uno relativo ad IGF1.

Hanno formulato l'ipotesi che è possibile che i neuroni della sostanza nera degenerino perché sono più dipendenti dai livelli di fattori di crescita, quale IGF1, dei neuroni limitrofi. Pertanto, in presenza di fattori che riducono i livelli di IGF1, come una mutazione genetica oppure l'avanzare dell'età, essi degenerano prima degli altri neuroni.

La scoperta del coinvolgimento di un gene che codifica proteine deputate alla regolazione dei segnali di IGF1 chiude il cerchio, costituendo una chiara indicazione che la mancanza di IGF1 è un fattore che contribuisce allo sviluppo della malattia di Parkinson.

080410_250px-pbb_protein_igf1_image.jpgSono già stati scoperti altri geni che hanno portato alla scoperta di altri meccanismi potenzialmente coinvolti nello sviluppo della malattia di Parkinson, come l'accumulo della alfa-sinucleina malripiegata. É passato qualche anno ed ancora non mi risulta che ci siano studi clinici su terapie sperimentali basate su questa ipotesi. Secondo lei, quanto tempo ci vorrà perché si possa sperimentare il fattore di crescita IGF1 in clinica?

Questa volta l'applicazione delle nuove conoscenze alla clinica e l'avvio di studi clinici dovrebbe essere molto più rapido. Mentre per le altre ipotesi è necessario sintetizzare nuovi composti, che poi devono essere studiati per anni nell'animale per verificare la loro sicurezza prima di passare alle sperimentazioni nell'uomo, il fattore di crescita IGF1 è già disponibile per l'uso nell'uomo. Attualmente è appena terminata una sperimentazione clinica con questo fattore di crescita nella Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), un'altra malattia degenerativa, negli Stati Uniti. I risultati non sono ancora noti, ma sono ottimista.