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Rivelata la struttura dell'alfa sinucleina

Samorì

Intervista al Prof. Bruno Samorì, Dipartimento di Biochimica "G. Moruzzi" Università di Bologna

Buongiorno, Prof Samorì.

La notizia che un'importante scoperta metodologica relativa all'alfa-sinucleina è stata raggiunta in un laboratorio italiano è motivo di orgoglio ed ha interessato i lettori del sito www.parkinson.it, che vorrebbero conoscere qualcosa di più su chi ha svolto la ricerca. Mi racconti qualcosa di Lei.

Io sono romagnolo di origine e mi sono laureato in chimica industriale all'Università di Bologna, ove poi dopo la laurea ho iniziato la mia attività di ricercatore. La mia maturazione professionale si è sviluppata in particolare nel corso dei numerosi periodi di lavoro negli Stati Uniti, a Berkeley (CA), ad Abuquerque (NM) e a Eugene (OR), nell' arco di tutti gli anni 80. Nel corso di questi soggiorni di lavoro sono entrato nel mondo della biochimica e della biofisica del DNA a contatto con alcune delle massime autorità scientifiche del settore, quali Ignacio Tinoco e Carlos Bustamante. Alla fine degli anni 80 insieme a quest' ultimo, adottando come strumento principale di indagine il microscopio a forza atomica, che era stato appena inventato all' IBM di Zurigo, ho partecipato allo sviluppo delle sue applicazioni alla biologia, ed alla nascita delle nanotecnologie che furono rese possibili da questo tipo di strumentazione. Attualmente la mia attività di scienziato riguarda l' interfaccia fra le nanotecnologie e la biologia; in questo campo metodologie nanotecnologiche sono usate per studiare sistemi biologici e nel contempo gli stessi sistemi biologici ispirano nuovi sviluppi nanotecnologici. Il gruppo di ricerca che ha ottenuto con me questo risultato relativo all' alfa sinucleina è composto da giovanissimi (dottorandi o neo-postdoc) chimici, biologi e fisici: un gruppo fortemente interdisciplinare perché le nanotecnologie più innovative si sviluppano solo ove discipline e competenze anche molto diverse si incontrano e possono svilupparsi in sinergia.


Come è nata l'idea di condurre questa ricerca?

La politica del laboratorio da me diretto è quella di cercare di alzare sempre più l' asticella. Citando l' amico Bustamante " essere scienziato significa vivere sempre al confine fra la tua competenza e la tua incompetenza, e se uno si sente sempre competente non fa il suo lavoro come dovrebbe". Circa due anni fa decisi di affrontare un settore a me completamente nuovo, quello dell' aggregazione amiloidea, perchè le tecniche classiche biochimiche e biofisiche usate fino allora avevano portato ad una comprensione molto limitata dei processi di aggregazione delle proteine non strutturate che sono legate alle malattie tipo il Parkinson, l'Alzheimer, la Bse o mucca pazza. Decisi quindi di tentare di applicare per la prima volta ad una di queste proteine le tecniche a "singola molecola" che nel corso degli ultimi anni avevamo impiegato sia nello studio di meccanismi di riconoscimento DNA-proteina sia nella scoperta di quale fosse la forma attiva dell' angiostatina, una proteina strutturata con attività antitumorale.

La scelta cadde sull'alfa sinucleina perché all'interno di un progetto FIRB coordinato dal Prof. Rizzarelli dell'Università di Catania potei attivare una collaborazione con il Prof. Bubacco del Dipartimento di Biologia dell'Università di Padova che poteva esprimere i costrutti proteici contenenti l'alfa-sinucleina che erano necessari per il nostro studio.


Quali difficoltà avete incontrato nello svolgimento dello studio?

Quando si propone una nuova metodologia di indagine il dimostrare la sua utilità e significatività nel contesto proposto richiede di norma esperimenti di controllo e verifica che a volte, e lo è stato anche nel nostro caso, sono più impegnativi ( in termini di tempo e investimenti) dello sviluppo e messa a punto della metodologia stessa.


In che cosa consiste la vostra scoperta?

Prima della nostra ricerca era stata proposta l'esistenza di un intermedio dell' alfa sinucleina che portava ai depositi proteici (corpi di Lewy) che si trovano nel cervello dei malati di Parkinson. Fu poi in seguito proposto, ma non dimostrato, da alcuni autori che l' alfa sinucleina potesse assumere diverse strutture in equilibrio di cui solo una, o alcune parzialmente strutturate in foglietti beta, fossero responsabili della sua propensione ad aggregare. La nostra metodologia ci ha permesso finalmente di "vedere" queste forme prima che ogni processo aggregativo avesse inizio e valutare la loro popolazione relativa. E importante poter valutare la loro popolazione perché queste forme possono essere presenti anche in soggetti sani, ma in concentrazioni insufficienti a determinarne l'aggregazione e quindi l' insorgere della malattia.

Abbiamo visto che mutazioni genetiche presenti nel caso di Parkinson familiare portano ad un aumento di queste forme, come anche l' esposizione a ioni rame.

Abbiamo quindi ora uno strumento che apre prospettive nuove nella terapia e prevenzione del Parkinson.

Quali sono le ricadute dal punto di vista pratico?

La tecnica che noi abbiamo messo a punto permette di verificare se singoli agenti ambientali oppure farmacologici modificano la concentrazione di queste forme beta con più alta propensione ad aggregare. Oggi si pensa che i corpi di Lewy siano delle discariche di rifiuti carichi di alfa-sinucleina non degradata e che la fase pericolosa sia quella in cui l'alfa-sinucleina comincia ad aggregarsi. Dobbiamo quindi essere certi che interventi terapeutici possano intervenire a monte dell' avvio del processo aggregativo e non facciano regredire lo stesso processo quando ha raggiunto lo stadio di depositi tipo corpi di Lewy. Fino ad ora questi corpi sono stati comunemente considerati essere il target terapeutico.

Pertanto la nostra tecnica permette di verificare in laboratorio se una terapia proposta sia in grado di bloccare l' equilibrio che a monte controlla la concentrazione dei conformeri beta. Nel caso in cui questa portasse invece ad una regressione del processo di deposito nei corpi di Lewy, potrebbe risultare più nociva che utile.

Quali sono i vostri progetti per il futuro?

Abbiamo intenzione di sfruttare la tecnica per esaminare il potenziale terapeutico di una serie di peptidi che sembrano essere in grado di bloccare il processo aggregativo dell'alfa-sinucleina. Sono stati chiamati "beta-blockers" perché sono ritenuti essere in grado di bloccare la formazione delle strutture beta che sono presenti nei depositi (non hanno nulla a che fare con i farmaci beta-bloccanti anti-ipertensivi che bloccano i recettori beta del sistema nervoso simpatico). E' nostra intenzione verificare se questi agiscono a monte della formazione di strutture beta nelle prime fasi di aggregazione o agiscono a monte sulla popolazione della struttura monomerica beta. Sono iniziati pure ulteriori studi per confermare il ruolo degli ioni rame come fattore di rischio ambientale per lo sviluppo della malattia di Parkinson.

Siamo anche coinvolti in ricerche su altre malattie neurodegenerative, quali la malattia di Alzheimer e l'encefalopatia spongiforme di origine bovina detta anche "morbo della mucca pazza".