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Articoli scientifici pubblicati

La destabilizzazione dei microtubuli spiana la strada alla malattia di Parkinson

Autori: D. Cartelli, G. Cappelletti

Significato: Questa recensione fa il punto di quello che si conosce sul rapporto tra microtubuli e malattia di Parkinson e propone lo sviluppo di una nuova classe di farmaci anti-Parkinson. I microtubuli costituiscono un importante componente dello scheletro nella cellula. Oltre a costituire l'impalcatura che ne mantiene la struttura, svolgono anche funzioni importanti nella moltiplicazione cellulare e nel trasporto di sostanze all'interno della cellula. Studi recenti dimostrano che le proteine codificate dai geni, le cui mutazioni sono associate alla malattia di Parkinson, ovvero alfa-sinucleina codificata dal gene SNCA, la parkina codificata dal gene PARK2 e LRRK2 codificato dal gene omonimo, hanno un ruolo nel funzionamento del sistema dei microtubuli. Mutazioni che alterano questi geni e le proteine da loro codificate sono infatti strettamente correlate alla destabilizzazione del sistema microtubulare. Lo stesso avviene con tossine ambientali associate al Parkinson (MPTP, l'insetticida rotenone e gli idrocarburi solventi (2,5-hexanedione)). La destabilizzazione dei microtubuli compromette la loro capacità di trasportare sostanze da una parte della cellula ad un'altra. I neuroni dopaminergici, che presentano assoni molto ramificati e molto lunghi (pari complessivamente a 4,6 metri nel corpo umano) sono particolarmente vulnerabili a problemi di trasporto, e si ritiene che problemi di questa natura rappresentino uno dei primi eventi che portano alla neurodegenerazione nella malattia di Parkinson. Composti che stabilizzano i microtubuli esistono già, quali paclitaxel (un farmaco anti-cancro) ed epotilone, che si sono dimostrati efficaci nel correggere i difetti dei microtubuli in cellule in provetta e in modelli animali. Un primo studio clinico di fase I con epotilone nella malattia di Alzheimer è stato interrotto a causa di effetti collaterali. Vengono presentate una serie di considerazioni su come procedere con la ricerca clinica con altri stabilizzatori dei microtubuli, con lo scopo di mettere a punto una terapia che possa fermare il processo neurodegenerativo e, forse, persino indurre neurorigenerazione.

Sponsorizzazione: la borsa di studio di un ricercatore interamente dedicato al progetto microtubuli è a carico della Fondazione Grigioni

Pubblicazione: rivista Mol Neurobiol online su Internet 18 ottobre 2016


Alfa-sinucleina è una nuova “dinamasi” per i microtubuli

Autori: Daniele Cartelli, Alessandro Aliverti, Alberto Barbiroli, Carlo Santambrogio, Enzio M. Ragg, Francesca V.M. Casagrande, Francesca Cantele, Silvia Beltramone, Jacopo Marangon, Carmelita De Gregorio, Vittorio Pandini, Marco Emanuele, Evelina Chieregatti, Stefano Pieraccini, Staffan Holmqvist, Luigi Bubacco, Laurent Roybon, Gianni Pezzoli, Rita Grandori, Isabelle Arnal & Graziella Cappelletti

 

Significato: Questo studio ha indagato in profondità il rapporto tra la proteina alfa-sinucleina (la principale componente dei tipici corpi di Lewy che si osservano nei neuroni malati di Parkinson) ed i microtubuli (che servono non solo come impalcatura della cellula, ma costituiscono anche il principale sistema di trasporto intracellulare). I microtubuli vanno incontro a continui cambiamenti per fare fronte alle loro diverse funzioni cellulari. E’ emerso che, a contatto con le tubuline, le proteine che costituiscono i microtubuli, la alfa-sinucleina assume una conformazione ad elica e verosimilmente diventa un regolatore della formazione di microtubuli stessi (ovvero della polimerizzazione della tubulina). In presenza di grandi quantità di tubulina, la alfa-sinucleina promuove la loro nascita, crescita e sopravvivenza; in presenza di basse quantità di tubulina, invece, la alfa-sinucleina ne determina lo smantellamento.   Il sito più probabile di interazione corrisponde alla regione di alfa-sinucleina in cui sono presenti 4 delle 5 mutazioni associate allo sviluppo di malattia di Parkinson. In presenza di queste mutazioni, la alfa-sinucleina, a contatto con la tubulina, non si ripiega più ad elica in maniera normale e determina la formazione di aggregati di tubulina al posto di microtubuli ordinati. Questo, a sua volta, potrebbe determinare la compromissione del trasporto lungo l’assone dei neuroni – alterazione che viene già considerata uno dei primi eventi che conduce a neurodegenerazione.   Pertanto, questo lavoro ha individuato un meccanismo che permette non solo di chiarire come si formano i microtubuli, ma contribuisce a chiarire i meccanismi patologici alla base della malattia di Parkinson.

Sponsorizzazione: la borsa di studio di un ricercatore interamente dedicato al progetto microtubuli è a carico della Fondazione Grigioni

Pubblicazione:   rivista Scientific Reports anno 2016 vol 6 pagina 33289

 

Strumenti per progettare razionalmente farmaci che stabilizzano i microtubuli tramite bersagli multipli

Autori: Jacopo Marangon , Michael S. Christodoulou, Francesca V.M. Casagrande Guido Tiana

Lisa Dalla Via, Alessandro Aliverti, Daniele Passarella, Graziella Cappelletti, Stefano Ricagno

Significato:  I microtubuli costituiscono un importante componente dello scheletro nella cellula. Oltre a costituire l'impalcatura che ne mantiene la struttura, svolgono anche funzioni importanti nella moltiplicazione cellulare e nel trasporto di sostanze all'interno della cellula. E’ stato dimostrato che cellule della pelle di pazienti parkinsoniani presentano una massa di microtubuli nettamente inferiore e che anche la loro morfologia differisce da quella di soggetti sani. Pertanto, farmaci che intervengono per stabilizzare i microtubuli potrebbero avere un ruolo terapeutico nella malattia di Parkinson. La patogenesi della malattia di Parkinson è complessa ed è verosimile che siano più efficaci molecole che hanno più di un bersaglio. Questo lavoro fornisce informazioni di natura chimica e strutturale su come progettare razionalmente queste molecole.

Sponsorizzazione:  la borsa di studio di un ricercatore interamente dedicato al progetto microtubuli è a carico della Fondazione Grigioni

Pubblicazione:  rivista Biochemical and Biophysical Research Communications anno 2016 vol 479 pagine 48-53