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Banca del DNA - Genetica del Parkinson

Il motivo per cui la malattia di Parkinson si sviluppa non è noto. Molti esperti ritengono che la malattia sia il risultato dell'interazione tra numerosi fattori ambientali a cui il paziente è esposto durante la propria vita (sostanze tossiche, farmaci, stili di vita, ecc) e una predisposizione genetica ereditata all’interno della famiglia. Quello che viene ereditato è solo una predisposizione a sviluppare la malattia e, infatti, è necessaria anche in questi casi la contemporanea presenza di altri fattori ambientali per far sviluppare i sintomi. Di conseguenza la maggior parte dei famigliari non mostrerà mai la malattia, pur avendo magari ereditato alcuni fattori genetici predisponenti. La presenza di una predisposizione genetica è confermata dal fatto che dal 10% al 16% dei pazienti con malattia di Parkinson riferiscono almeno un familiare di primo grado affetto (figli, genitori, fratelli, sorelle). Comunque il rischio di sviluppare la malattia nei familiari di 1° grado è basso. Il rischio relativo è circa 3; in altre parole se il rischio della popolazione generale di ammalarsi di Parkinson sopra i 65 anni di età è dell’1%, per i familiari di 1° grado di un malato di Parkinson il rischio di ammalarsi è il 3%.
Numerosi studi sugli aspetti genetici stanno cominciando a identificare i vari geni coinvolti nella predisposizione alla Malattia di Parkinson, ma attualmente, a parte rari casi, non si può stabilire con chiarezza quale è la probabilità di aver ereditato questa predisposizione all’interno della famiglia. Le rare eccezioni sono quelle famiglie in cui la predisposizione genetica è legata ad una mutazione su un singolo gene (malattia monogenica).
I geni individuati in queste famiglie fino ad ora sono 11 (denominati PARK-1 , PARK-11) di cui 6 sono stati effettivamente identificati: alfa-sinucleina (PARK-1), parkina (PARK-2), ubiquitina idrolasi (PARK-5), PINK1 (PARK6), DJ-1 (PARK-7), LRRK2 (PARK8) (vedi Tabella).

  

Geni associati con la Malattia di Parkinson

 

Locus

Gene

Modalità di trasmissione

Freq.

Età esordio e caratteristiche

Istologia

PARK1

4q21

alfasinucleina

dominante

molto rara

Giovanile, progressione rapida, frequente presenza di demenza

Corpi di Lewy alfa-sinucleina positivi

PARK2

6q25

parkina

recessiva

10% dei MP giovanili (esordio <40aa)

20-40 aa, progressione lenta buona risposta alla L-dopa

Molto variabile: assenza di Corpi di Lewy, o presenza di inclusi molto simili ai Corpi di Lewy

PARK3

2p13

-

dominante

-

esordio: media 60 aa

-

PARK4

4q21

triplicazione alfa-sinucleina

dominante

rara

Giovanile, quadro variabile tra MP e demenza con Corpi di Lewy

Corpi di Lewy alfa-sinucleina positivi

PARK5

4p14

UCHL1

dominante

molto rara

-

no dati

PARK6

1p35-36

PINK-1

recessiva

1-2% MP giovanili

Giovanile, simile al MP

no dati

PARK7

1p36

DJ-1

recessiva

1% MP giovanili

Giovanile, simile al MP

no dati

PARK8

12p11.2-
q13.1

LRRK2

dominante

In Italia:

1-2% sporadici;

4-5% familiari

Età di esordio molto variabile, anche tardiva. Quadro clinico simile al MP.

Variabile: Corpi di Lewy; taupatia; degenerazione nigrostriatale aspecifica

PARK10

1p32

-

dominante (forse)

-

esordio: 50 - 60 aa

no dati

PARK11

2p13

-

dominante

-

-

no dati

PARK12

Xq

-

-

Rara

No dati

No dati

PARK13

2p13

Omi/HTRA2

Dubbia

-

No dat

No dati

PARK14

22q13.1

PLA2G6

recessiva

rara

Giovanile (Levodopa responsive dystonia parkinsonism)

No dati

PARK15

22q12

FBXO7

Recessiva

Rara

Giovanile(parkinsonian pyramidal syndrome)

No dati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I geni Parkina, PINK-1 e DJ-1 funzionano con un meccanismo recessivo e in genere provocano una MdP ad esordio giovanile tipicamente prima dei 40 anni, anche se sono state trovate mutazioni in pazienti con insorgenza di malattia più tardiva. In questi pazienti i sintomi sono tipici (lentezza dei movimenti, tremore e rigidità), l’andamento della malattia è lento e la risposta alla terapia molto buona. La trasmissione recessiva implica che i fratelli e sorelle hanno un rischio del 25% di avere lo stesso quadro genetico. In questi casi la loro probabilità di sviluppare la malattia è alta anche se non è possibile sapere con certezza l’età di esordio.

I geni che funzionano con un meccanismo dominante sono l’alfa-sinucleina e LRRK2. Entrambi sembrano coinvolti nelle tipiche forme di MP ad esordio tardivo. Mutazioni sul gene dell’alfa-sinucleina sono molto rare e coinvolgono poche famiglie. Al contrario, il gene LRRK2 è risultato frequentemente mutato nei pazienti con MdP. In particolare, sono state identificate diverse mutazioni che segregano con la malattia, ma una, la mutazione chiamata G2019S, è risultata la più frequente. La sua frequenza è molto variabile nelle varie popolazioni. Nella popolazione italiana questa mutazione è stata trovata sia in pazienti con MdP familiare (4-6%), sia con MdP sporadica (1-2%). Al momento la frequenza maggiore è stata riscontrata nella popolazione Nord-Africana (40% nei pazienti sia sporadici che familiari) e negli ebrei Ashkenazi (13 % nei pazienti sporadici e 29% nei familiari).
Da analisi genetiche complesse sul DNA dei portatori della mutazione si è potuto capire che la mutazione G2019S è originata in un unico antenato in Medio Oriente probabilmente 2000 anni fa e poi si è dispersa nelle varie popolazioni. Questo trova conferma nel fatto che sembra esserci un gradiente Nord-Sud in Europa per la frequenza della mutazione, con un valore intermedio in Italia, Spagna e Portogallo e più basso in Francia Germania e Polonia, mentre è praticamente assente nelle popolazioni asiatiche.
Il quadro clinico associato a mutazioni sul gene LRRK2 è sostanzialmente indistinguibile dalla Malattia di Parkinson idiopatica. L’età di esordio è molto variabile, ma sempre all’interno dei valori tipici per la MdP.
La malattia dovuta a mutazioni su LRRK2 ha una trasmissione di tipo autosomico dominante a penetranza incompleta. Infatti la maggior parte delle persone che hanno una mutazione su LRRK2, in particolare la G2019S, non sviluppano la MdP. La penetranza della mutazione, cioè la probabilità di sviluppare la Malattia di Parkinson ad una data età, è stata calcolata intorno al 17% a 60 anni e 33% a 80 anni. Quindi nel 66% dei casi i portatori della G2019S non svilupperanno mai la malattia nell’arco della loro vita.
Malgrado il numero molto scarso di pazienti e famiglie in cui sono state individuate mutazioni nei geni PARK 1-11, la loro scoperta è stata in questi anni molto importante perché ha permesso una maggior comprensione dei meccanismi con cui si instaura la malattia. Di fatto le proteine codificate da questi geni sembrano essere coinvolti in due vie metaboliche: la via metabolica dei proteosomi legati alla ubiquitina e il funzionamento dei mitocondri.
Alcuni dei geni identificati finora, Alfa-sinucleina, ubiquitina idrolasi e parkina, sono strettamente coinvolti nella via metabolica dei proteosomi legati alla ubiquitina: una macchina deputata al catabolismo intracellulare cioè quella parte della attività cellulare che deve eliminare sostanze dannose o inutili. Infatti le cellule necessitano un continuo rinnovamento delle proprie proteine strutturali e funzionali e per questo possiedono un efficace sistema di depurazione per eliminare rapidamente le parti danneggiate o che non funzionano più. Quando questo meccanismo di eliminazione delle proteine viene saturato, le sostanze si accumulano all’interno della cellula formando i corpi di Lewy e, a lungo andare, danneggiano la cellula.
Altri geni, PINK-1, DJ-1 e la stessa parkina, sembrano in qualche modo coinvolti nel funzionamento dei mitocondri. I mitocondri sono degli organelli intracellulari deputati alla produzione di energia e a tutta una serie di altre funzioni tra cui la regolazione dello stress ossidativi con la produzione di sostanze detossificanti i radicali liberi. Un danneggiamento o un malfunzionamento dei mitocondri è sicuramente una possibile causa di malattia di Parkinson (vedi anche “Patogenesi della Malattia”).
La conoscenza sempre più ampia e precisa delle cause che portano alla perdita delle cellule cerebrali nel Parkinson e in altre malattie simili è di grande importanza per le implicazioni che può avere per lo sviluppo di trattamenti più specifici o anche preventivi.

Per qualsiasi ulteriore informazione sulla genetica della Malattia di Parkinson, sull'Iniziativa della Banca del DNA e sui progetti di ricerca in corso potete contattare il Dr. Stefano Goldwurm all'indirizzo e-mail: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.


(Versione 3.2, gennaio 2012)