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La Biobanca e la speranza di una terapia neuroprotettiva

logo btn 100I tre obiettivi della ricerca nella malattia di Parkinson

 

Gli obiettivi delle ricerche sponsorizzate dalla Fondazione Grigioni sono tre:

  1. Nel breve termine il miglioramento della qualità di vita dei pazienti parkinsoniani, sviluppando nuovi farmaci e nuove tecnologie, quali la DBS, in grado di controllare la sintomatologia
  2. Nel medio termine conoscere le cause della malattia ed i meccanismi alla base della sua progressione per poter mettere a punto terapie innovative in grado di combatterla
  3. Nel medio termine, rallentare la malattia tramite terapie neuroprotettive, idealmente nelle fasi precoci o addirittura prima che si manifesti.

 

Quasi 30.000 pazienti nella Banca Dati Clinica

Fin dalla sua fondazione, il Centro Parkinson ha raccolto sistematicamente oltre 250 tipi di informazioni relative ai pazienti a scopo di ricerca. Nel 2002 circa è nata la Banca del DNA, che si è poi espansa negli anni ampliando la tipologia di campioni biologici. Nel corso del 20° anniversario della attività del Centro (dal 1997 alla fine del 2017), i pazienti di cui sono stati raccolti dati clinici sono circa 30.000 che sono stati e/o sono tuttora seguiti clinicamente, a cui afferiscono circa 1500-1800 pazienti nuovi ogni anno. I pazienti provengono da tutta Italia, essendo solo il 58% residente in Lombardia.

La elevata numerosità dei pazienti afferenti al Centro Parkinson permette l’esecuzione di studi clinici su un numero sufficientemente elevato di pazienti presso il solo Centro Parkinson a Milano, senza dover ricorrere al coinvolgimento di centri multipli, che spesso causa una eterogeneità nella raccolta dei dati che può mettere a repentaglio la buona riuscita delle ricerche scientifiche.

 

Campioni biologici di varia natura necessari per la ricerca

Sono oltre 8.000 i pazienti che hanno generosamente donato campioni biologici a scopo di ricerca. Oggi la Biobanca del Centro raccoglie numerosi campioni biologici di varia natura (DNA, RNA, siero, biopsie cutanee per la creazione di linee cellulari), nonché circa 50 encefali presso la Banca dei Tessuti Nervosi (BTN).

Di particolare interesse sono le biopsie cutanee che hanno permesso la creazione di linee cellulari utilizzate per il Progetto Microtubuli, nonché altri progetti tra cui la valutazione degli accumuli di alfa-sinucleina in corrispondenza delle terminali nervose cutanee. Si spera di riuscire a mettere a punto un esame basato su un prelievo di pelle per diagnosticare lo sviluppo della malattia di Parkinson prima del suo esordio in soggetto a rischio.

 

Nel 2017 ben 4 scoperte

Nel solo anno 2017 sono state effettuate 4 importanti nuove acquisizioni:

  • Individuazione della variante di un gene associato ad un ritardo nella comparsa delle discinesie (movimenti involontari). Il gene codifica i recettori K per gli oppiacei (es. morfina). I risultati suggeriscono che si potrebbe mettere a punto una terapia innovativa per il controllo delle discinesie a base di agonisti di questi recettori.
  • Identificazione di una mutazione genetica (DNAJC12) associata ad una particolare forma di parkinsonismo, che trae beneficio dalla associazione della levodopa con tetraidrobiopterina e precursori della serotonina
  • Identificazione di un gene (triptofano idrossilasi di tipo 2) che predispone a gravi disturbi comportamentali indotti da terapia dopaminergica (per es. gioco d’azzardo)
  • Approfondimento della importanza del gene GBA1 che codifica la glucocerebrosidasi, un enzima in grado di degradare la proteina alfa-sinucleina, la principale componente dei corpi di Lewy che si formano all’interno dei neuroni malati di Parkinson. In uno studio in cui sono stati reclutati 2764 pazienti, (un numero superiore a quello reclutato da 7 altri centri internazionali insieme per uno studio simile (2304)!) è stato dimostrato che i portatori di mutazioni del gene GBA presentano un rischio triplicato di demenza ed un rischio raddoppiato di mortalità. Molto importante è anche il tipo di mutazione: portatori di mutazioni non-gravi che permettono ancora fino al 30% dell’attività dell’enzima presentano una progressione dei sintomi motori e cognitivi più lenta, rispetto ai portatori di mutazioni gravi che permettono una attività non superiore al 15%. Pertanto, sarebbe sufficiente correggere la sua attività anche solo del 15% per rallentare la progressione della malattia.

 

La speranza di una vera terapia neuroprotettiva basata sulla correzione della via associata a GBA

Un neurologo americano ha iniziato lo sviluppo di una terapia neuroprotettiva basata sulla correzione delle anomalie cellulari associate alla mutazione del gene GBA1 (glucocerebrosidasi). Ha già ottenuto risultati positivi su linee cellulari e modelli animali di Parkinson, tra cui anche i primati (scimmie), che mostrano che il potenziamento di GBA1 determina una riduzione dell’accumulo di alfa-sinucleina, la principale componente dei tipici corpi di Lewy che compaiono nei neuroni malati di Parkinson. La parte più interessante è che questo avviene non solo nei portatori di mutazioni del gene GBA1, ma anche in tutti i soggetti con Malattia di Parkinson senza mutazione. Tra i composti che potenziano GBA1 si annovera l’ambroxolo, venduto in Italia come farmaco mucolitico per patologie dell’apparato respiratorio. Studi di ricerca della dose hanno stabilito che nel Parkinson è richiesta una dose 10 volte più alta rispetto a quella usata a scopo mucolitico. Questo non costituisce un problema, perché il composto presenta una bassissima tossicità. Tuttavia, siamo in attesa che vengano pubblicati ufficialmente questi dati da parte del gruppo del Prof. Schapira di Londra che ha appena terminato uno studio di sicurezza in pochi pazienti con Malattia di Parkinson.

Attualmente il Centro Parkinson presso ASST Pini-CTO sta collaborando con altri centri internazionali allo svolgimento di uno studio clinico di fase II in pazienti parkinsoniani.

La speranza è di mettere a punto una terapia veramente neuroprotettiva che possa rallentare o addirittura fermare la progressione della malattia e magari anche prevenire la sua insorgenza nei soggetti con malattia di Parkinson asintomatica (ovvero in fase prodromica di malattia).

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