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Farmaci anti-diabete contro il rischio di Parkinson?

zuccheroRicerca su più di 100.000 pazienti diabetici fornisce risultati soggetti a critiche

Il diabete come fattore di rischio

Esistono diversi studi che mostrano che coloro che hanno il diabete di tipo II presentano un rischio aumentato di sviluppare la malattia di Parkinson (vedere notizie agosto 2018 e ottobre 2018). Esiste anche una spiegazione per questa associazione, in quanto livelli elevati di zucchero nel sangue danneggiano in particolar modo le cellule nervose dopaminergiche (quelle che vanno perse nel Parkinson).

Da qui nasce l’ipotesi che i farmaci anti-diabete possano essere efficaci nel contrastare la malattia di Parkinson.

I farmaci a confronto

Una Fondazione inglese “The Cure Parkinson’s Trust” ha esaminato i dati relativi a 100.288 pazienti affetti da diabete di tipo II (dati relativi agli anni 2006-2019) nella banca dati THIN relativa alla pratica clinica in Gran Bretagna, ed ha dichiarato di avere messo a confronto i pazienti trattati con uno delle seguenti classi di farmaci antidiabetici relativamente nuovi;

  • inibitori DPP4,
  • agonisti dei recettori GLP-1
  • glitazoni

con i pazienti trattati con farmaci antidiabetici orali tradizionali (metformina, sulfaniluree). Da notare che esiste un altro gruppo di farmaci antidiabetici relativamente nuovi (gli SGLT2 inibitori) che non sono stati inclusi. In teoria tutti i farmaci antidiabetici potrebbero essere efficaci. I farmaci da valutare sono stati scelti tra quelli per cui esistono evidenze preliminari che suggeriscono che sono efficaci nel Parkinson.

Per esempio, tra gli agonisti dei recettori GLP-1 si annovera exenatide, un farmaco con il quale sono già stati ottenuti dati preliminari positivi sulla funzionalità motoria (notizia agosto 2017) e con il quale è in corso uno studio per valutare se permette di rallentare la progressione della malattia di Parkinson

I dubbi sui gruppi a confronto

Secondo le linee guida per la gestione del diabete, i farmaci in studio sono approvati come farmaci di seconda linea da aggiungere ad altri farmaci, generalmente alla metformina, che è di prima scelta. Pertanto, in realtà il confronto è avvenuto tra pazienti generalmente trattati con varie associazioni di farmaci che comprendevano un agonista dei recettori GLP-1, un inibitore DPP4 oppure un glitazone (mai due di questi farmaci insieme). Inoltre, nella pratica clinica aggiustamenti della terapia anti-diabetica sono frequenti, per cui la durata della terapia con il farmaco in esame poteva variare e la terapia poteva anche essere stata sospesa. I ricercatori si sono resi conto del problema relativo alla scarsa omogeneità dei dati ed hanno previsto analisi di sotto gruppo (terapie in corso vs terapie passate con il farmaco di interesse; durata fino a 12 mesi – 12-36 mesi , più di 36 mesi). Non hanno però previsto sottoanalisi a seconda degli altri farmaci antidiabetici assunti, tranne l’insulina. Non è noto quanti e quali altri farmaci anti-diabetici orali i pazienti assumessero nei vari gruppi – un fattore confondente che potenzialmente potrebbe avere influenzato i risultati.

Il problema dell’età

Ancora più importanti sono differenze cliniche tra i quattro gruppi. In particolare vi erano differenze importanti per quanto riguarda l’età: il gruppo di confronto aveva mediamente 8 anni in più rispetto al gruppo trattato con agonisti dei recettori GLP-1 (in media 64,4 anni vs 56,8 anni). Dato che il periodo considerato per la comparsa di malattia di Parkinson era breve (la mediana era pari a solo 3,6 anni nei gruppi di terapia di interesse ed addirittura di solo 2,8 anni nel gruppo di confronto), è evidente che molti pazienti nel gruppo di confronto avevano un’età a cui l’esordio della malattia di Parkinson avviene abbastanza spesso, mentre la maggior parte dei pazienti nel gruppo exenatide non aveva raggiunto i 60 anni e quindi si trovava in una fascia di età in cui l’esordio della malattia è meno frequente. E’ vero che anche in questo caso i ricercatori hanno ammesso che vi era un problema e che hanno tentato di superarlo con una particolare metodica statistica (i “propensity scores”), ma il problema rimane.

I ricercatori hanno corretto i risultati anche per altri fattori che influenzano l’esordio della malattia, come il fumo, senza trovare variazioni particolari.

Il parametro di efficacia principale: diagnosi di Parkinson

Sono stati riscontrati 329 casi di pazienti affetti da diabete di tipo II che hanno ricevuto una diagnosi di malattia di Parkinson. Il calcolo della percentuale attesa complessivamente mostra che il dato è quanto ci si poteva attendere nella popolazione generale. Tuttavia, rimane un problema ovvero la disomogeneità dei criteri applicati. Per questo motivo i ricercatori hanno cercato di aggiungere un criterio più restrittivo ovvero diagnosi + prescrizione ripetuta di farmaci anti-Parkinson. La ripetizione dell’analisi con l’aggiunta del secondo criterio della prescrizione di farmaci non ha modificato i risultati in maniera importate.

I risultati

La percentuale di pazienti che si sono ammalati era di 10/10000 nel gruppo trattato con farmaci tradizionali, 8/10.000 nel gruppo trattato con glitazoni, 5/10.000 nel gruppo trattato con inibitori DPP4 e 4/10.000 nel gruppo trattato con agonisti GLP-1.

Le conclusioni

Gli Autori concludono che “l’incidenza di malattia di Parkinson in pazienti affetti da diabete di tipo II varia considerevolmente a seconda della terapia antidiabetica ricevuta. L’uso di inibitori DPP4 e/o di agonisti dei recettori GLP1 è associato ad una percentuale più bassa di malattia di Parkinson rispetto all’uso di altri farmaci antidiabetici orali”.  

Fonte:  Brauer R e coll Brain 2020: 143: 3067-3076

Tali affermazioni sono messe in dubbio dalle considerazioni sovraesposte. Ci uniamo alle considerazioni conclusive in un Editoriale pubblicato a nome di neurologi parkinsonologi esperti americani assieme al lavoro (Bayram & Litvan Brain 2020). Innanzitutto, sottolineano l’importanza degli investimenti in banche dati elettroniche come THIN che permettono di svolgere ricerche epidemiologiche importanti. I dati dello studio sovraesposto supportano i dati preliminari raccolti in laboratorio ed in clinica nell’uomo con gli agonisti dei recettori GLP-1 ed i medici dovrebbero preferirli per il trattamento di pazienti diabetici con un rischio elevato di sviluppare la malattia di Parkinson. Si rimane in attesa dei risultati degli studi clinici con exenatide in pazienti con malattia di Parkinson. Anche se i risultati saranno favorevoli, è necessario uno studio di confronto con il placebo in pazienti a rischio di Parkinson per dimostrare chiaramente che è in grado di modificare l’andamento della malattia. Lo stesso vale per gli inibitori DPP4.  

In altre parole, al momento non possiamo affermare che i farmaci antidiabetici agonisti dei recettori GLP-1 e/o inibitori DPP4 siano efficaci nella malattia di Parkinson e rimaniamo in attesa dei risultati degli studi clinici in corso prima di prenderli in considerazione per la gestione della malattia di Parkinson.

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